Immunité mucosale innée
Les muqueuses représentent la frontière entre notre corps et l'environnement, et elles constituent la première barrière contre les infections. Par conséquent, les réponses inflammatoires doivent être étroitement régulées pour combattre l'infection sans causer de dommages excessifs ou interférer avec le processus de réparation. Un déséquilibre de ces processus pourrait entraîner la perte de la fonction de barrière et de la fonctionnalité des tissus.
L'équipe dirigée par Achille Broggi se consacre à l'étude des interactions entre le système immunitaire, les microbes commensaux et la muqueuse.
Les travaux se concentrent sur trois axes majeurs :
a) comprendre la régulation de la production et des fonctions des médiateurs immunitaires dans la muqueuse intestinale et leur impact sur la pathogenèse des maladies inflammatoires de l'intestin (MICI).
b) Explorer comment la malnutrition affecte l'écosystème intestinal et les réponses immunitaires.
c) Déterminer comment le métabolisme de la pantetheine (précurseur du CoA) par l’enzyme Vnn1 affecte les réponses immunitaires et épithéliales au cours de l'inflammation et la réparation de la muqueuse intestinale.
Axe 1 : Exploration du rôle des interférons de type III dans l'intestin.
P.I. Dr. Achille Broggi, CE CRCN
Notre équipe s'intéresse à la biologie des interférons de type IIIa (ou IFN-λ) , une classe de cytokines antivirales de plus en plus reconnues comme des régulateurs clés des réponses mucosales.
Les IFN-λ induisent une signature transcriptionnelle similaire à celle des interférons de type I. Ils sont produits de manière similaire en réponse aux PAMPs viraux et peuvent stimuler la transcription de gènes antiviraux dans les cellules cibles.
Cependant, étant donné que le récepteur spécifique de l'IFN-λ (IFNLR1) est exprimé principalement dans les cellules de la lignée épithéliale et dans un groupe restreint de cellules immunitaires, l'IFN-λ est considéré comme une cytokine spécialisée des muqueuses. En effet, l'IFN-λ est connu pour agir directement sur les cellules épithéliales et exercer une activité antivirale locale, mais l’équipe a fait la découverte surprenante que l'IFN-λ peut moduler à la baisse la réponse inflammatoire pour protéger les muqueuses. Plus précisément, il a été démontré que l'IFN-λ inhibe les réponses dommageables des neutrophiles, réduisant ainsi les risques de production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) et de dégranulation
Cette capacité de l'IFN-λ à réguler à la baisse les réponses des neutrophiles a été mise en évidence lors d’inflammations aiguës, , telles que celles observées dans une colite expérimentale au DSS. L’équipe a également été parmi les premieres à décrire un rôle pour l'IFN-λ en réponse aux virus entériques commensaux et en l'absence d'une infection virale aiguë, , suggérant une action basale dans la protection de muqueuse intestinale
Étant donné son rôle central dans le contrôle de l'inflammation des muqueuses et des réponses des cellules épithéliales, L'axe de recherche actuel se concentre sur la caractérisation des voies de signalisation non redondantes et non canonique de l'IFN-λ dans le contexte des réponses inflammatoires auto-immunes des muqueuses.
L'équipe explore notamment le rôle crucial des IFN-λ dans la guérison de la barrière mucosale, que ce soit en présence d'infections virales aiguës ou de niveaux basaux d'IFN stimulés par des microbes commensaux dans l'intestin.
Pendant les infections respiratoires aiguës, l'IFN-λ en limitant l'immunopathologie tout en préservant une activité antivirale, est généralement considérée comme bénéfique pour maintenir l'intégrité de la barrière. Cependant, les récentes découvertes de l’équipe révèlent qu’en contexte d'une activation prolongée de l'immunité antivirale, l'IFN-λ induit des dommages à la barrière, accroissant ainsi une susceptibilité aux surinfections bactériennes mortelles.
Plus précisément, l’équipe a démontré que l'IFN-λ inhibe directement la capacité des cellules épithéliales pulmonaires à proliférer et à régénérer la fonction barrière. Ce défaut dans la fonction de barrière culmine dans l'incapacité à tolérer l'invasion de pathogènes opportunistes, entraînant une mortalité accrue lors de surinfections bactériennes.
Ces observations soulèvent une interrogation cruciale sur le rôle potentiel de l'IFN-λ produit en réponse au microbiote intestinal dans l'intestin, et son influence sur la récupération tissulaire dans le contexte des maladies inflammatoires intestinales.
Pour répondre à cette question l’équipe a recourt à plusieurs modèles différents, allant de modèles murins in vivo de MICI à des modèles in vitro de biologie épithéliale tels que des organoïdes intestinaux humains et murins, ainsi que des modèles de cellules immunitaires murines et humaines.
La compréhension des mécanismes par lesquels l'IFN-λ régule différemment la réponse immunitaire et épithéliale revêt une importance capitale. Cette connaissance sera extrêmement précieuse pour le développement de thérapies visant à optimiser le rôle anti-inflammatoire de l'IFN-λ, et atténuer son impact délétère lors de la récupération des tissulaire d'autre part.
Axe 2 : Comprendre l'effet de la malnutrition sur la réponse immunitaire.
P.I. Dr. Julie Tomas, CRCN
L'émergence précoce de la malnutrition a des conséquences désastreuses plus tard dans la vie et doit être évaluée à des stades très précoces pour comprendre pleinement la pathogenèse et les effets secondaires associés tels que les infections récurrentes et les maladies non transmissibles. Nous avons développé un modèle murin de malnutrition aiguë sévère (SAM) chez les mâles à partir du sevrage qui reproduit les principales caractéristiques physiologiques, immunologiques, microbiennes et métaboliques de la SAM chez les enfants. En outre, nous avons identifié des marqueurs clés à surveiller dans le cadre d'une intervention nutritionnelle : le système immunitaire intestinal et le microbiote intestinal, qui restent altérés contrairement aux paramètres physiologiques.
Aujourd'hui, grâce à ce modèle, nous étudions comment compenser les effets secondaires de la SAM avec des probiotiques, des métabolites bactériens, combinés ou non à une intervention nutritionnelle, et comment la malnutrition favorise les infections. Nous étudions également les différences dans la réponse des souris malnutries à la vaccination (Salmonella enterica Typhimurium) et aux infections (Enterobacteriaceae) afin de comprendre les mécanismes impliqués et d'identifier les biomarqueurs associés.
Axe 3 : Déterminer comment la métabolisation des nutriments par l'enzyme Vnn1 affecte la réparation des tissus et les réponses immunitaires dans l'intestin.
P.I. Prof. Franck GALLAND, PU-AMU
Franck Galland a initialement identifié avec le Professeur Philippe Naquet au CIML la voie Vanin-1 pantetheinase (Vnn1) comme un régulateur clé de la résilience des tissus au stress dans divers modèles de souris et dans le contexte de diverses pathologies humaines. Les découvertes récentes soulignent le rôle central de Vnn1 dans la cytoprotection des colonocytes, favorisant la production de mucus et renforçant la barrière muqueuse intestinale. Vnn1 a un double impact sur l'homéostasie du côlon : (i) les produits de son activité enzymatique, la cystéamine et l'acide pantothénique (vitamine B5), jouent un rôle essentiel en favorisant la régénération de la coenzyme A, en facilitant la réorientation du métabolisme et en contribuant à la santé générale du côlon ; (ii) ces produits exercent une influence sur les interactions entre l'hôte et le microbiote, en stimulant spécifiquement la production de butyrate par certaines espèces bactériennes. Le butyrate est réputé pour répondre aux besoins énergétiques de la muqueuse intestinale, et sa diminution est une caractéristique des maladies inflammatoires de l'intestin (MICI). Par conséquent, la voie Vnn1-panthéinase façonne de manière complexe le bien-être métabolique de la muqueuse intestinale, sauvegardant l'intégrité des cryptes du côlon et augmentant la résistance à la colite. La restauration de la barrière intestinale apparaît comme une nouvelle priorité dans la gestion des maladies inflammatoires de l'intestin. Le maintien de niveaux optimaux de vitamine B5 tout au long de l'évolution et du traitement des MICI (par exemple, anti-TNFα) qui peut être obtenu par l'administration de dérivés de Vnn1 pourrait augmenter l'efficacité de la thérapie anti-inflammatoire et le rétablissement du patient. D'autre part, en utilisant le modèle Vnn1, nous cherchons actuellement à mieux comprendre comment l'état métabolique de l'épithélium intestinal pourrait avoir un impact sur la régulation immunitaire de l'intestin et, par conséquent, influencer la réponse aux pathogènes entériques.
