Cellules Natural Killer et immunité innée

Des cellules innées lymphoïdes

Au sein de l’écosystème que constitue notre organisme, les cellules NK sont des prédateurs redoutables et hautement sélectifs : en quelques heures à peine, elles tuent les cellules tumorales ou infectées tout en épargnant les cellules saines.

Dans plusieurs laboratoires à travers le monde, des scientifiques ont conjugué leurs efforts afin de comprendre comment ces tueurs éliminaient leurs cibles et elles seules alors même qu’ils étaient dépourvus des récepteurs aux antigènes hautement sélectifs de leurs proches cousins, les lymphocytes T.

Aujourd’hui on sait non seulement comment les cellules NK sont contrôlées mais aussi comment elles contrôlent à leur tour d’autres agents du système immunitaire. L’histoire des NK est pourtant loin d’être terminée...

 

N pour Natural, K pour Killer, comme son nom l’indique, la cellule NK est avant tout une cellule tueuse. Avec ses congénères du système immunitaire inné (polynucléaires, monocytes, macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes Tγδ), elle patrouille l’organisme et repère les cellules cancéreuses ou infectées. Une fois identifiée, la cellule malade est détruite en quelques minutes par un mécanisme dit cytotoxique : la cellule NK l’attaque au corps à corps en libérant des substances qui perforent « la peau » de sa victime, c’est la mort par lyse cellulaire.

Parallèlement, la cellule NK sécrète des cytokines (les « hormones » du système immunitaire) qui stimulent et orientent la réponse des autres agents de l’immunité innée et des lymphocytes du système immunitaire adaptatif. À l’aide de leurs récepteurs hautement sélectifs (anticorps des lymphocytes B et récepteur T), ces derniers identifient les antigènes du prédateur qui signent let conservent la mémoire de l’intrus ce qui leur permet de réagir plus rapidement lorsque le pathogène ou son proche voisin renouvellent l’agression.
Dépourvue d’une telle clef de reconnaissance, comment la cellule NK parvient-elle à distinguer une cellule malade d’une cellule saine ? L’équipe d’Eric Vivier a largement contribué à la résolution de cette énigme au milieu des années 90.

"Au cours de l’évolution, la cellule NK a tout simplement appris à compter !"

"Pour discriminer le normal du pathologique, la cellule NK a développé un système de détection très sophistiqué » souligne Eric Vivier. « Il repose sur des radars de surface couplés à des voies de signalisation intracellulaires qui transmettent l’information jusqu’au noyau de la cellule afin que celle-ci prenne sa décision : tuer ou ne pas tuer. Parmi ces radars, on distingue des récepteurs activateurs et inhibiteurs. Les premiers repèrent les signaux de dangers émis par les seules cellules stressées et placent la cellule NK en mode « extermination ». Les seconds détectent les molécules du soi (dites du Complexe Majeur d’Histocompatibilité de classe I ou CMH I) propres à toutes les cellules saines de chaque individu et désactivent la fonction cytotoxique de la cellule NK : la cible est épargnée et le prédateur peut alors se remettre à patrouiller."

Reste que la plupart du temps, la cellule NK reçoit ces signaux antagonistes simultanément. Dans ce contexte comment parvient-elle à prendre sa décision ? "Au cours de l’évolution, elle a tout simplement appris à compter !" déclare Eric Vivier. "La cellule NK effectue la somme des signaux qu’elle reçoit : elle épargne les cellules saines qui lui envoient des signaux inhibiteurs et peu ou pas de signaux activateurs, alors qu’elle tue les cellules cancéreuses ou infectées qui non seulement délivrent des « signaux de danger » mais sont aussi devenues incapables d’envoyer des signaux inhibiteurs protecteurs. En somme, la cellule NK fonctionne à l’instar d’un médicament idéal : efficace et non toxique."

En parcourant la succession de poignées de mains moléculaires qui conduisent ces signaux de la surface au noyau de la cellule, l’équipe a fait une autre découverte inattendue : au voisinage de la région transmembranaire des récepteurs activateurs ils ont trouvé une petite protéine (baptisée KARAP/DAP12/Tyrobp) qui porte un motif, dénommé ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif), sans lequel l’activation n’a plus lieu. Dans le même temps, ils révélaient l’existence d’un motif baptisé ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif), sur les récepteurs inhibiteurs (KIR chez l’homme et Ly49 chez la souris). Comme son homologue activateur, le motif ITIM conditionnait à lui seul la réponse de la cellule NK, en l’occurrence cette fois, le « dégoupillage » de tous ses mécanismes d’activation.
Retrouvés sur de nombreux types cellulaires, ces motifs sont désormais considérés comme des "commutateurs biologiques universels" qui contrôlent leur activité.

L’identification des molécules reconnues par les récepteurs activateurs constitue l’une des nouvelles priorités de l’équipe."En effet, si les ligands des récepteurs KIR sont connus, ceux des récepteurs activateurs restent encore à découvrir" rapporte Sophie Ugolini, responsable de projets dans l’équipe

À l’assaut de l’inflammation, des infections et des cancers

Ainsi, en tuant sélectivement leurs cibles et en dialoguant avec leur environnement, les cellules NK peuvent nous protéger des maladies en amplifiant ou limitant les réactions immunitaires. Pourtant leur rôle in vivo est encore largement débattu."L’idéal était de disposer d’une souris modèle dans laquelle, nous puissions éliminer sélectivement les NK "à volonté". C’est ce que nous avons réalisé" dévoile Eric Vivier. "Reste à la confronter à des virus, des bactéries et des tumeurs pour voir dans quelle mesure cette souris mutante sera capable de répondre à ces différentes agressions."

Dans la réalité, nos cellules NK ne sont pas toujours capables de combattre efficacement les pathogènes et les cancers auxquels nous sommes confrontés. D’où l’idée de s’appuyer sur ces découvertes pour booster leur activité. Grâce aux anticorps monoclonaux plusieurs stratégies sont envisageables, en particulier supprimer le frein en bloquant leurs récepteurs inhibiteurs. Cette deuxième approche a été choisie par Innate Pharma, une société créée en 1999 à partir des travaux d’Alessandro Moretta, Professeur à l’Université de Gènes, et d’Eric Vivier. Ces anticorps sont aujourd’hui évalués en clinique dans le cancer et les maladies inflammatoires.

Des cellules NK aux cellules innées lymphoïdes

Récemment, en travaillant sur le récepteur NKp46, l’une des molécules caractéristiques des cellules NK chez l’homme et la souris, l’équipe a contribué à l’identification d’un nouveau monde de lymphocytes : les cellules innées lymphoïdes (Innate Lymphoid Cells ou ILCs). Ces cellules semblent correspondre aux « équivalents innés » des lymphocytes T. Les cellules NK sont membres de droit de cette nouvelle catégorie et expriment à leur surface le récepteur NKp46, à l’instar de deux sous-populations d’ILCs (ICL1 et ICL3) que l’on retrouve respectivement dans le foie et l’intestin. La biologie de ces ILCs reste largement méconnue et c’est à quoi l s’emploie aujourd’hui l’équipe.