Au sein de l’équipe de Marc DALOD, Karine Crozat, Yannick Alexandre et leurs collaborateurs viennent d’apporter un nouvel éclairage sur le rôle joué par les cellules dendritiques dans l’activation et le maintien de la réponse immunitaire mémoire. Déjà connue pour sa capacité à activer les lymphocytes T cytotoxiques lors du « priming immunitaire » (le premier contact des lymphocytes T encore naïfs avec un antigène, conduisant à leur différenciation en cellules tueuses), une sous population de cellules dendritiques, dénommée XCR1, contribue aussi à la réactivation de ces lymphocytes lors de la seconde rencontre avec le même agent pathogène ou tumoral.
Depuis de nombreuses années, nous savons que les cellules dendritiques XCR1 (DC XCR1) jouent un rôle clef dans l’initiation de la réponse immunitaire lors d’une première infection par un pathogène. À l’inverse, la plupart des scientifiques considèrent que l’implication des cellules dendritiques dans la réponse dite secondaire est négligeable. Il est généralement admis que les lymphocytes T cytotoxiques mémoires (mCTLs), déjà sensibilisés à l’ennemi, ont en effet besoin de moins de signaux pour s’activer. Ils peuvent donc en partie se passer des cellules expertes dans la présentation des antigènes telles les DC XCR1. Aujourd’hui, l’équipe de Marc Dalod remet en question ce principe.
Pour conduire leur travaux, l’équipe a développé un modèle murin original dans lequel les différents acteurs de la réponse immunitaire peuvent être suivis en temps réel par fluorescence et les DC XCR1 supprimées « à la demande » : présentes lors de la première rencontre avec l’agent pathogène ou tumoral, ces dernières sont sélectivement éliminées juste avant que les mCTLs entrent en scène.
Dans ce cas, le constat fait par l’équipe de Marc Dalod ne laisse place à aucun doute : en l’absence de DC XCR1, les mCTLs se réactivent moins efficacement. Cette découverte élargit le spectre des connaissances sur le rôle des cellules dendritiques. Ainsi, non contentes de présenter les antigènes aux mCTLs, les DC XCR1 produisent des cytokines et des chimiokines (des « hormones » du système immunitaire comme l’IL12, CXCL9…) qui orchestrent, dans le temps et dans l’espace, la réactivation des mCTLs.
Lors de la seconde attaque, les DC XCR1 dialoguent au cœur de la rate avec leurs partenaires de l’immunité (au premier rang desquels les cellules Natural Killer et les lymphocytes T auxiliaires) pour faire en sorte de « réveiller » les mCTLs mais aussi de maintenir leur activité.
Une chorégraphie propre à chaque pathogène
Ce dialogue nécessaire à la mise en route de la réponse immunitaire secondaire varie suivant le pathogène. « Selon son profil, il active préférentiellement tel ou tel type de cellules immunitaires ce qui entraine en retour la production de cytokines ou de chimiokines distinctes. Certains pathogènes croiseront la route des DC XCR1 qui produiront alors en réponse des molécules, comme l’IL-12 ou CXCL9, qui conditionnent la réactivation des cellules T mémoires » explique Marc Dalod.
Dans ce contexte, les DC XCR1 pourraient s’avérer de précieuses alliées dans le traitement des maladies infectieuses et des cancers. L’équipe a déjà démontré que, lors de l’infection par Listeria, les souris dépourvues de DC XCR1 ont une réponse des CTLs moins efficace et une forte charge bactérienne. Plusieurs études ont également montré que les DC XCR1 promeuvent les fonctions protectrices des CTLs dans des modèles murins de mélanome. « Chez les souris sans DC XCR1, les anticorps anti-PD1 se révèlent également inefficaces en cas de mélanome ou de thymome » rappelle Marc Dalod. « Il ne suffit donc pas de bloquer PD-1 pour lever les verrous de la réponse immunitaire, il faut aussi que les mCTLs reçoivent des signaux des DC XCR1 pour pouvoir être réactivés. »
Chez l’homme, des corrélations entre les niveaux d’expression intra-tumorale des gènes spécifiquement exprimés par les DC XCR1 et la capacité du patient à contrôler sa tumeur ont été observées. Ces résultats préliminaires laissent supposer que les DC XCR1 sont bien fonctionnellement impliquées dans les mécanismes effecteurs et mémoires de défense lymphocytaire T cytotoxique anti-tumorale chez l’homme.
« Aujourd’hui notre projet s’étend de la recherche de cibles diagnostiques et thérapeutiques spécifiques des DC XCR1 (via des analyses comparées de leur programme d’expression génique entre l’homme et la souris) à la poursuite de l’exploration fonctionnelle de ces cellules à l’aide de différents modèles animaux » conclut Marc Dalod.
Source:
XCR1+ dendritic cells promote memory CD8+ T cell recall upon secondary infections with Listeria monocytogenes or certain viruses.
Yannick O. Alexandre, Sonia Ghilas, Cindy Sanchez, Agn.s Le Bon, Karine Crozat, and Marc Dalod
Plus d’information sur l’équipe
