Instabilité génomique et hémopathies humaines

Aux origines génétiques de la transformation tumorale ou comment une cellule saine devient-elle cancéreuse ?

Comment une cellule saine devient-t-elle cancéreuse ? Cette question préoccupe les scientifiques et les cancérologues depuis de nombreuses années, tant il semble évident que la réponse porte en elle les solutions pour la prévention, le diagnostic et le traitement des cancers.

Un des modèles choisis par Bertrand Nadel pour étudier les causes des cancers est le lymphome folliculaire, une tumeur cancéreuse qui se développe à partir des lymphocytes B, un sous-groupe de globules blancs qui siège notamment dans les ganglions lymphatiques.

 

Le rôle des lymphocytes B est de produire des anticorps. Ces grosses protéines lient spécifiquement un antigène, c'est-à-dire un fragment de pathogène, qu’elles contribuent ensuite à éliminer.

Les lymphocytes B naissent en continu dans la moelle osseuse sous forme de précurseurs naïfs immatures, encore inaptes à produire un anticorps. Ils sont d’abord éduqués pour ne pas réagir contre les cellules normales de l’individu puis circulent à travers le corps, passant par différents organes jusqu’à devenir des cellules matures spécialisées (les plasmocytes et les cellules mémoires) capables de produire un anticorps dirigé contre un antigène unique.

La plasticité génétique des lymphocytes B conditionne leur efficacité
mais aussi leur vulnérabilité !

Sachant qu’il existe une infinité de pathogènes différents, comment les anticorps peuvent-ils reconnaitre autant de spécificités ? La réponse de l’évolution à ce formidable challenge a abouti à un processus d’une grande virtuosité : modifier le génome des lymphocytes avant et après la rencontre avec l’antigène.
"Les différentes étapes du développement d’un précurseur B naïf en un plasmocyte sont gouvernées par des mécanismes génétiques conduisant d’abord à des remaniements du génome (des morceaux de gènes se réorganisant les uns par rapport aux autres sur le chromosome en des millions de combinaisons), puis à une transformation aléatoire de ces gènes par mutagénèse" souligne Bertrand Nadel. "Cette « plasticité » intrinsèque des chromosomes du lymphocyte B lui confère son incroyable versatilité, mais le rend de fait très vulnérable : réalisé au mauvais moment ou au mauvais endroit, un changement dans le code génétique et/ou dans l’organisation des gènes peut avoir des effets dramatiques pour la cellule. Les lymphomes et leucémies associés à la subversion de ces programmes de modification génétique sont en fait très fréquents, et le lymphome folliculaire en est un des paradigmes les plus représentatifs"

L’évolution aurait donc tout naturellement privilégié l’efficacité - la défense immédiate de l’organisme - à la longévité, actuellement en progression constante dans nos sociétés.

Une aberration chromosomique nécessaire ou suffisante à la transformation tumorale ?

La translocation t(14;18), la « marque de fabrique » du lymphome folliculaire, est le résultat d’une de ces erreurs. Elle engendre un échange réciproque entre les chromosomes 14 et 18, qui conduit à une production anormale de l’onco-protéine BCL2. Cette molécule, dite « anti-apoptotique », contribue à une survie prolongée de la cellule en réduisant sa capacité à s’autoréguler, et entraine une cascade d’évènements secondaires menant au lymphome folliculaire.

193 Cellules de Lymphome Folliculaire. Copyright hematologytimes.

"Nous avons montré que 50 à 70 % des individus en bonne santé possèdent parmi leurs cellules sanguines, un très petit nombre de lymphocytes B présentant cette translocation t(14;18)" explique Bertrand Nadel.
La fréquence est néanmoins très variable, et certains individus (environ 1% de la population) portent jusqu’à 1000 fois plus de ces cellules que la moyenne atteignant une fréquence proche de celle retrouvée dans le sang des patients. "Ces cellules B ont d’autres caractéristiques qui les font ressembler à un lymphome folliculaire : elles persistent de nombreuses années dans le sang de des individus qui les portent et disséminent dans les organes lymphoïdes ; elles sont clonales, c'est-à-dire issues de la duplication d’une seule cellule originelle, sont anormalement bloquées dans leur différenciation, et montrent une instabilité inhabituelle de leur génome. "
Ces particularités ne sont toujours pas suffisantes pour la transformation de lymphocytes B en lymphomes, mais elles les y prédisposent. En quelque sorte, tout est prêt pour que la cellule devienne cancéreuse, pour que des éléments clefs la fasse basculer : comprendre comment définir ce moment est tout l’objet des recherches de l’équipe.

Ces cellules B, porteuses de la mutation t(14;18) à l’origine du lymphome, sont donc probablement encore inoffensives : Que faut-il pour qu’elles se transforment inexorablement en cellules tumorales? Combien de temps et combien d’autres réarrangements chromosomiques sont nécessaires ? Lesquels ? Dans quel ordre s’enchaînent-ils ? Des facteurs environnementaux entrent-ils aussi en jeu ? Ces questions sont centrales, puisqu’elles ouvrent potentiellement la voie à de nouvelles solutions préventives, diagnostiques ou thérapeutiques.

En effet, en dépit de nombreux progrès réalisés ces dernières années, le lymphome folliculaire (deuxième lymphome de l’adulte) est encore considéré à ce jour comme incurable. Les patients sont souvent diagnostiqués tardivement lorsque leur charge tumorale est déjà élevée et que la maladie a fréquemment disséminée, notamment dans la moelle osseuse. Ces derniers sont alors traités par une combinaison de chimiothérapies et de thérapies ciblées, un arsenal lourd de conséquence au niveau physiologique.
S’il s’avérait que la présence de certaines cellules B porteuses de la translocation t(14;18) signe la survenue prochaine de la maladie, un dépistage précoce de ces lymphomes pourrait être envisagé dans des populations définies comme « à risque ». La mise en évidence d’un biomarqueur prédictif aurait un impact majeur en santé publique, à condition toutefois qu’il soit associé à une stratégie thérapeutique adaptée, exploitant d’une part les « failles » inhérentes aux phases précoces du développement tumoral, et dépourvue d’autre part d’effets secondaires durables, inacceptables pour des individus en bonne santé (« soft therapy »).

"Pour reconstituer la séquence des évènements qui se succèdent sur une telle période de temps nous avons engagé des programmes de recherche d'envergure, alliant les expertises d’épidémiologistes,
de cliniciens et de biologistes"

Au cours de la progression maligne, les failles se comblent et la tumeur s’autonomise, progressivement elle renforce ainsi sa capacité à échapper aux traitements. Les événements précoces qui font basculer une cellule normale vers un cancer sont donc autant de points de contrôle (ou plutôt, de perte de contrôle) que l’on peut tenter de bloquer pour enrayer le processus avant qu’il ne soit trop tard. Ils constituent de ce fait d’excellentes cibles thérapeutiques pour de futurs médicaments… si tant est qu’on puisse les décrypter !

"Reconstituer la séquence des événements qui se succèdent, et identifier les étapes clés, n’est pas une chose aisée, car il est à l’heure actuelle techniquement très difficile de purifier les cellules B porteuses de la translocation t(14;18) chez l’individu 'sain". souligne Bertrand Nadel. "De plus, la complexité et l’hétérogénéité des voies de progression maligne alliée à la longue latence précédant la maladie (on estime que le lymphome folliculaire pourrait se développer sur plusieurs dizaines d’années voire une vie entière !) nécessitent des programmes de recherche d’envergure et à grande échelle, alliant les expertises d’épidémiologistes, de cliniciens et de biologistes."